Membre de la famille juive de Livourne, Amedeo était le quatrième enfant d'un homme d'affaires déprimé et d'Eugénie Garsin. Ses premières années sont pauvres et marquées par les maladies. À l'âge de 14 ans, il est frappé par la typhoïde, et deux ans plus tard par la tuberculose. En 1898, son frère Emmanuel, âgé de 26 ans, est condamné à six mois de prison pour anarchisme.

En 1906, il émigre à Paris. Au début, il était sous l'influence de Toulouse-Lautrec et de son travail, il a également été influencé par Paul Cézanne, le cubisme et la période bleue de Picasso. Il était admiré pour sa rapidité d'exécution. Il ne touchait jamais à son travail, mais ceux qui prenaient des photos pour lui le décrivaient comme étant exposé au monde.

Également connu sous le nom de "Modi" parmi ses connaissances, Amedeo aimait les femmes, comme le montre ses nombreuses représentations comme Jeune femme aux yeux bleus. Il a eu de nombreuses liaisons avant que Beatrice Hastings n'entre dans sa vie. Elle est restée avec lui pendant près de deux ans et a été le modèle de nombreux portraits, dont celui de "Madame de Pompadour". Quand il est ivre, il est irritable et violent, cependant, quand il est sobre, sa personnalité est charmante et timide.

Le 3 décembre 1917, son premier vernissage a lieu, mais le spectacle est interrompu quelques heures plus tard pour cause d'indécence. Des problèmes de santé l'obligent à s'installer à Nice avec sa femme Jeanne Hebuterne, qui donne naissance à une petite fille nommée Giovanna à la fin de 1918. En mai 1919, le couple est de retour à Paris, rue de la Grande Chaumière. Sa santé décline rapidement. Alors qu'il n'avait plus de nouvelles depuis quelques jours, ses voisins le remarque allongé dans son lit avec les mains de Jeanne qui était enceinte de presque neuf mois. Le médecin a pu constater son désespoir. Il meurt d'une méningite tuberculeuse le 24 janvier 1920.

Les communautés d'artistes de Montmartre et de Montparnasse assistent à ses funérailles. Jeanne Hebuterne, qui avait été emmenée chez ses parents, se suicida en se jetant d'une fenêtre du cinquième étage deux jours après la disparition de Modigliani.